<rt id="q9710"></rt>
  • 您好,欢迎光临南京广润生物制品有限公司
    返回首页 | 收藏本站 | 设为首页
    产品搜索
    1-脱氧野尻霉素(DNJ)在医学界的用途及作用
    首页 > 广润快报
     

    11-脱氧野尻霉素概述:

      DNJ是一种哌啶生物碱,其化学名称是3,4,5-三羟基-2-轻甲基四氢吡啶,是1-de-oxynojirimycin的缩写。野尻霉素首先由Inoue等作为抗生素从链霉菌中得到,DNJ是由野尻霉素氢化得到的。DNJ的来源有两大类:植物来源和微生物来源。植物来源包括:桑叶及桑根皮,野跖草,风信子,沙参属植物,爵床科植物。微生物来源包括浅紫灰链霉菌和芽孢杆菌。

    2DNJ的作用及用途

      DNJ属于强效α-葡萄糖苷酶抑制剂,吸收优于阿卡波糖;抑制人体糖分的转化,降低空腹血糖和餐后血糖的升高优于磺脲类药物,而发生低血糖和其它副作用的可能*大大低于其它降血糖药物,安全*好。

    2.1  DNJ能降低血糖值,用于治疗糖尿病

      人体内所有细胞均以葡萄糖作为能源。血液循环中的糖几乎全是葡萄糖,健康的人血糖值是80--100m/dl,在食后约0.5~1小时上升到110 - 140mg/dl , 2小时后恢复原血糖值。如果胰岛素分泌不足或其活*不强,均会使从食物中摄人、吸收的葡萄糖停留于血液中,被充分利用而随尿排出体外,形成糖尿病,糖尿病的临床症状表现为三多一少”(多饮、多食、多尿、体重减轻)

      葡萄糖苷酶参与多种生物过程,如碳水化合物的消化,糖蛋白的生物合成等。DNJ是所有哺乳动物a-葡萄糖苷酶的有效的抑制剂,它能通过降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收来降低食后高血糖。由于这一特*DNJ可用于治疗糖尿病及糖尿病并发症,肥胖症和相关的机能紊乱。

    2.1.1 DNJα-葡萄糖苷酶的抑制作用

      DNJ对不同动物体内的a-葡萄糖苷酶的抑制作用不同,DNJ抑制蔗糖酶和麦芽糖酶的IC50 (DNJ对糖苷酶的抑制作用50%DNJ的浓度)范围分别是6.6~16x10-8M7.4~63x10-8DNJa一葡萄糖苷酶表现为竞争*抑制,它常作用于底物结合位点或其附近,与底物竞相与酶结合。

    2.1.2 DNJ对喂以碳水化合物大鼠血糖值的影响

      Yoshiake Yoshikuni研究了DNJ对喂以不同碳水化合物的大鼠血糖值的影响,结果表明,当同时加人2g/kg蔗糖时,60mg/kgDNJ能完全抑制食后血糖值的增加。20mg/kgDNJ能显著地降低血糖值且可持续90分钟。当DNJ为低剂量(6mg/kg)时,它能推迟血糖值峰的出现而不影响峰的高度。在喂以淀粉的大鼠中,DNJ能推迟峰的出现,且降低峰的高度。DNJ剂量越大,血糖值峰高度越低,呈剂量效应。在喂以麦芽糖的大鼠中,DNJ对血糖值的抑制效果有类似于喂以淀粉的大鼠的剂量效应。在这些喂以碳水化合物的大鼠中,同时加人10mg/kgDNJ能明显抑制血糖值的上升。用20mg/kgDNJ时,虽然血糖值峰的高度比对照低,但在食后120分钟或180分钟血糖值比对照高,这可能是因为DNJ为可吸收化合物,随着时间的延长,DNJ的量减少,对a-葡萄糖苷酶的抑制作用可能不会持续很久。在DNJ为高剂量(60mg/kg)时,直到食后180分钟才出现血糖值高峰。

    2.1.3 DNJ的降血糖机理

      饮食中的糖类,如淀粉,由于唾液a-淀粉酶的作用,边水解边进人胃中,到了胃内尚未与唾液混合的部分,约70%仍在进行水解。然后进人十二指肠,在胰液a-淀粉酶作用下继续加水分解,生成蔗糖、麦芽糖等二糖。二糖运送到小肠时,借存在于小肠上部的微纤毛膜表面的a-糖苷酶水解为葡萄糖和果糖等单糖,通过肠壁吸收进人体内,导致血液中葡萄糖浓度急剧上升。将食物与DNJ一起摄人时,食物也到达小肠被分解成二糖,同时DNJ也进人小肠与其中的a-糖苷酶结合,由于DNJa-糖苷酶的亲和力大于二糖与a-糖苷酶的亲和力,因此DNJ阻碍了二糖与a-糖苷酶的结合,结果。a-糖苷酶不能对二糖进行分解,而使二糖不能水解成葡萄糖而直接被送**肠。由于DNJ的作用,进人血液的葡萄糖减少,因而降低了血糖值。

    2.2  DNJ对病毒活*的抑制作用

      DNJ对莫洛尼鼠白血病毒(MoLV)的抑制实验表明,DNJ具有显著的抗逆转录酶病毒活*,其IC501.2-.2.5 μg/ml,且随DNJ剂量的增加,其抑制力增强。糖蛋白形成过程中多糖前体转移到新生肽和以后的葡萄糖修饰等糖基化步骤对HIV被膜的加工、折叠是必要的。葡萄糖修饰是通过a-葡萄糖苷酶III切断外接a-1,2葡萄糖残基和内接a-1,3葡萄糖残基完成的,DNJ作为这些酶的抑制剂能够抑制葡萄糖的修饰,而改变HIVCD4+培养细胞中的感染力。另外,由DNJ对葡萄糖苷酶I的抑制作用而致的未成熟糖蛋白的积累可能通过抑制细胞融合、病毒与寄主细胞受体结合、病毒穿透力和合胞体形成来抑制MoLV的复制,从而抑制病毒活*

    2.3  DNJ抑制肿瘤转移的作用

      TsulomuTsuruoka等以小鼠β-16肺黑色细胞肿瘤为模型,研究了与野尻霉素A相关的衍生物及其类似物的抗肿瘤转移活*,指出DNJ是野尻霉素的结构类似物,它对肿瘤转移的抑制率是80.5%,并阐明了抗肿瘤转移活*与抗糖苷酶和抗a-葡萄糖苷酸酶活*的可能的关系,认为DNJ对肺肿瘤转移的抑制机理可能是:DNJ通过抑制糖苷酶的活*在肿瘤细胞表面产生未成熟的碳水化合物链,削弱了肿瘤的转移能力。这些表面活*发生政变的肿瘤细胞被寄主免疫系统攻击而使这些肿瘤细胞不能结合到寄主细胞上。但其详细的作用机理尚不清楚,有待于进一步研究。

    2.4  DNJ对a-葡萄糖淀粉酶的抑制作用

      DNJ是葡萄糖淀粉酶的一种强烈的抑制剂。DNJ抑制葡萄糖淀粉酶的IC5014μg/mla-葡萄糖淀粉酶的活*位点由多个亚位点组成,每个亚位点以一定的亲和力与底物的一个葡萄糖残基结合。DNJA.niger淀粉酶的抑制活*与酶的亚位点结构有关。DNJ结合在酶活*位点的1亚位点。在水解对硝基苯a-D-葡萄糖苷时表现为竞争*抑制,大部分或全部底物以可逆方式结合于酶上,与DNJ竟相结合在亚位点1上。

      DNJ和葡萄糖淀粉酶复合体包括G2,2分子DNJ605个水分子作用位点。一个抑制剂分子结合在强电厂密度区,该区是DNJ与酶作用的主要位点。另一个抑制剂分子结合于弱电子密度区,可能是DNJ与酶的一个低亲和力的结合位点。DNJ和酶主要位点的相互作用发生在Arg45,Asp55,Arg305及羟基177。另外,水分子结合于G1u400DNJ6-OH处抑制剂周围官能团的结构排列说明麦芽寡糖水解时,Glu 179是催化酸,G1u400是催化碱,水500是亲核试剂。在DNJ存在时,通过G1G2的差式扫描热量测定表明DNJ结合于葡萄糖淀粉酶的催化域,且催化域与淀粉结合域无相互作用。虽然催化域与淀粉结合域都与连接域相连,但催化域与淀粉结合域独立作用而它们之间无相互作用。连接域可能是催化域的一个成分,与催化域有相互作用但与淀粉结合域无相互作用。

    2.5 DNJ作为载体用于高纯度麦芽摘的酶合成

      药用高纯度麦芽糖的工业化生产通常用β-淀粉酶和脱支酶对淀粉进行水解。这一水解过程的弊端在于:由于脱支酶所致的可逆反应使反应不易在高浓度淀粉状态下进行,另外,由于产物中的葡萄糖、麦芽糖、麦芽丙糖及其它麦芽寡糖的理化*质的相似*,不易得到高纯度的麦芽糖。以前多用离子交换树脂、活*炭柱等方法进行麦芽糖的纯化。由于这些方法是从葡萄糖及其它麦芽寡糖等中间产物中分离麦芽糖,因而效率不高。而用DNJ生产高纯度麦芽糖时,这种方法生成的中间产物只有麦芽糖,因此容易进行麦芽糖的分离。该方法包括环糊精糖基转移酶(CGT-ase)的转糖基化反应和β-淀粉酶的水解反应,其反应流程为:第一步是转糖基化反应。转糖基化反应的混合物经强的离子交换树脂得糖基化DNJ,包括M,G1,M,G2M,G2n-1MG2nM(n>1)(M代表DNJ, G代表葡萄糖残基)。第二步是β-淀粉酶水解糖基化DNJ。反应为:G2n-1M  → (n-1)G2+G1M (n>1)   G2nM→(n-1)G2+G2M (n> 1)。因为M,G1MG2M不被β-淀粉酶水解,因此最终产物为M, G1M, G2MG2 (麦芽糖)M, G1MG2M是反应物而只有G2是中间产物,因此将反应后的混合物经过强的离子交换柱可得G2,用该方法生产的麦芽糖产率为42%

      总之,作为a-葡萄糖苷酶的抑制剂,DNJ的多种功能为其在医学中的应用提供了一定的理论依据。但是由于DNJ在各种生物中的天然含量极低,怎样提高DNJ含量从而获得更多的天然DNJ将成为以后开发研究的一个方向。

    免费国产成人AⅤ在线观看,好看的一级毛片免费观看,亚洲中文字幕在线无码一区二区,免费高清av一区二区三区